【First-in-class药设系列】靶向mRNA的抗肿瘤药物研发进展
癌症是通过不断选择对肿瘤细胞有利的连续遗传变化而演变而来的，逐步使得原有的癌基因和抑癌基因之间的平衡被打破，从而最终形成癌症。癌症相关的基因功能变化通常是由DNA序列的扰动（例如染色体易位，缺失或插入，扩增和单核苷酸突变）或表观基因组修饰引起的。但近十几年大量对RNA研究积累下来的结果发现，前体mRNA（pre-mRNA）的异常加工也可以引发癌症并推动肿瘤的发展。前体mRNA的加工，包括通过剪接去除内含子和通过切割和聚腺苷酸化形成3'末端，这些在肿瘤发生发展的过程中经常发生变化。除此以外，异常的前体mRNA的加工也与肿瘤治疗中的耐药机制有关。因此，如何正确的针对mRNA设计药物进而用于癌症的治疗，成为了近几年癌症治疗的热点问题。
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1. 小分子调节剪接（Small molecules modulate the spliceosome）
对天然产物中具有抗肿瘤活性的筛选最终鉴定出了源自细菌的三种类型化合物，分别是普拉二烯内酯，除草剂和FR901464（也称为剪接抑素），它们对癌细胞系具有细胞毒性。在观察到这些化合物在动物模型中显示出显着的抗癌特性之后，合成了具有改善的稳定性，溶解性和活性的合成类似物。这些类似物包括普拉地内酯的衍生物E7107，FR901464衍生物spliceostatinA，meayamycins，和sudemycins，它们具有FR901464和普拉地内酯常见的药效团。尽管它们的化学结构不同，但所有这些药物均靶向SF3B，一种U2 snRNP的五多肽亚复合物。
2. 靶向SF3B (Targeting SF3B)
普拉地内酯衍生物E7107在人类异种移植模型中显示出显着和选择性的抗肿瘤活性，没有明显的毒性，因此迅速进入了I期临床试验。尽管某些患者对治疗有反应，但与E7107相关的视觉副作用阻止了E7107的临床进一步发展。当普拉二烯内酯，剪接抑素或sudemycins与SF3B结合后，就会干扰U2 snRNP与前体mRNA的相互作用并阻止催化剪接体的组装，从而抑制剪接。尽管剪接抑制对所有细胞都是灾难性的，但是这些药物对癌细胞具有特定的细胞毒性。
剪接体竞争性较弱的剪接位点（例如与细胞周期调控和凋亡相关的基因中存在的剪接位点）可能首先受到抑制药物的影响。与这种观点一致的是，MYC的过表达或过度活化（人类癌症的最常见驱动因素之一）增加了总的前体mRNA合成，因此增加了剪接机制的负担。重要的是，与表达正常MYC水平的癌细胞相比，依赖MYC表达的癌细胞系和动物模型对SF3B的药理抑制作用更为敏感。
jerantinine A（一种植物来源的吲哚生物碱，可诱导肿瘤特异性G2–M细胞周期停滞和细胞死亡）也可能通过影响SF3B的稳定性来干扰剪接。尽管jerantinines主要通过抑制微管蛋白聚合来阻止细胞周期，但jerantinine A可能还抑制了乳腺癌细胞的剪接。用这种药物进行治疗可延长内源性SF3B1和SF3B3蛋白（它们是SF3B复合体的组成部分）的寿命，但涉及的机制仍然未知。
3. 磺酰胺靶向剪接体 (Targeting the spliceosome with sulfonamides)
显然，治疗上靶向剪接体可以增加癌细胞死亡的敏感性，该领域旨在鉴定其他剪接调节剂。经临床测试的具有选择性抗癌活性的磺酰胺类药物（包括E7820, indisulam, tasisulam 和chloroquinoxaline sulfonamide）可通过靶向U2AF相关的剪接因子RBM39（RNA结合基序蛋白39）和CAPERa（激活蛋白-1和雌激素受体的共激活因子）来干扰剪接）由E3泛素连接酶DDB1和CUL4相关因子15（DCAF15）调控泛素介导的降解。但是，RBM39降解仅会导致一部分癌细胞死亡。因此，基于这些药物的疗法的临床开发将需要确定哪些患者最可能对此作出反应。 Indisulam以前曾在癌症临床试验中进行过研究，发现它是安全的，但显示出有限的功效，这可能是因为尚不清楚其作用机理或潜在的反应生物标志物。目前正在研究剪接因子突变的癌症是否对磺酰胺治疗更为敏感。在这方面，已证明在剪接体基因中具有突变的白血病细胞对磺酰胺诱导的RBM39降解敏感，并且计划使用E7820靶向携带剪接体基因突变和/或过表达DCAF15的急性髓细胞白血病患者的临床试验。
4. 靶向剪接蛋白激酶 (Targeting splicing protein kinases)
涉及剪接的靶向蛋白激酶的抑制性分子的开发是另一个感兴趣的领域。已知有两个主要的酶家族可通过使富含SR的剪接因子磷酸化来调节mRNA的前剪接，即富含SR的蛋白特异性激酶（SRPK）和具有双特异性的Cdc2样激酶（CLKs）。激酶家族在各种人类癌症中均过表达，并且第一代药物SRPIN340对SRPK1的药理抑制作用可阻止裸鼠体内的血管生成和肿瘤生长。SRPK1和SRPK2的一种新近开发的共价抑制剂SRPKIN-1可有效降低SR蛋白的磷酸化，将促血管生成的VEGF剪接异构体（VEGF-A165a）转变为抗血管生成的VEGF-A165b异构体，并阻断激光诱导的新血管形成在鼠视网膜模型中。已经开发出选择性抑制SRPK1的其他化合物，但它们在癌症治疗中的潜在作用仍有待研究。还开发了CLK抑制剂，其中一些具有抗肿瘤活性。特别是，使用CLK抑制剂T-025进行的口服治疗可降低CLK依赖性磷酸化作用，并且对其他剪接，诱导癌细胞死亡和抑制癌细胞生长具有全球性影响。MYC激活使癌细胞更容易受到抑制剂的影响，表明它可能对MYC驱动的癌症具有治疗作用。
已经发现了许多抑制剪接的其他化合物，但是它们的治疗相关性尚不清楚。这些化合物包括：U5 snRNP 200-kDa解旋酶的特异性抑制剂（SNRNP200；也称为BRR2），这是剪接催化所需的剪接体的基本成分；靶向剪接因子45（SPF45）的蛋白质-蛋白质相互作用域的环状肽，该剪接因子在肿瘤中过度表达并与抗癌药物产生抗性有关；一个小分子（cp028），在形成催化活性复合物之前会阻止剪接体装配；N-棕榈酰-1-亮氨酸，一种天然产物，可选择性抑制剪接体组装的后期。
6. 靶向蛋白精氨酸N -甲基转移酶间接调节剪接体 (Targeting protein arginine N-methyltransferases to indirectly modulate the spliceosome)
间接干扰剪接机制的化合物也具有显着的抗癌作用。例如，精氨酸N-甲基转移酶1（PRMT1）和5（PRMT5）的抑制剂已进入I期临床试验。PRMT5是负责多种细胞蛋白中精氨酸对称二甲基化的主要酶，包括在组蛋白和剪接体中与snRNP相关的Sm蛋白。PRMT5是剪接体snRNPs的组装和正常剪接所需要的，PRMT5的表达增加在一系列癌症中发现，与患者生存率降低有关。在一系列固体和血液癌细胞系以及异种移植模型中，PRMT5的抑制作用抑制了细胞的生长并诱导了细胞的死亡。特别地，口服给予的PRMT5酶促活性抑制剂（EPZ015666，也称为GSK3235025）阻断了Sm蛋白的甲基化，诱导了套细胞淋巴瘤细胞死亡，并减少了套细胞淋巴瘤异种移植模型的肿瘤大小。此外，在敏感的胶质母细胞瘤细胞中用先导化合物EPZ015666抑制PRMT5主要破坏了一种特定形式的剪接，称为剪接的内含子，导致主要在基因中的功能缺陷，其蛋白质产物与增殖有关。
基于PRMT5抑制剂JNJ-64619178的高选择性和强效性，良好的口服药代动力学和安全性，已被选为临床候选药物。另一种PRMT5抑制剂GSK3326595正在接受口服治疗，用于晚期实体瘤，复发性和难治性骨髓增生异常综合症或急性髓细胞性白血病的患者。一种独特的口服PRMT5抑制剂PF-06939999已进入I期临床研究，以治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，食道癌，子宫内膜癌，宫颈癌和膀胱癌。
与媒介物治疗的小鼠相比，向注射有PRMT1表达的RBM15–MKL1细胞的小鼠施用MS203导致肿瘤生长减少和存活时间延长。首个PRMT1抑制剂GSK3368715的I期临床试验正在进行中。最近的临床前研究还发现，PRMT1和PRMT5抑制剂MS023和EPZ015666的联合治疗可协同降低小细胞肺癌和胰腺癌细胞系的细胞增殖和细胞活力。
7. 溴结构域和额外的末端抑制剂间接靶向剪接体 (Bromodomain and extra-terminal inhibitors indirectly target the spliceosome)
溴结构域和末端外抑制剂（BETis）是另一类间接影响剪接的抗癌药物。溴结构域和末端外蛋白是转录共激活因子，与组蛋白修饰和Pol II介导的转录伸长的激活有关。已经鉴定出几种BETis，有些正在作为抗癌药进行临床试验。然而，为什么这些小分子优先抑制促癌基因的转录尚不清楚。最近，BETis被证明可以减少与去势抵抗性前列腺癌相关的雄激素受体剪接亚型的表达。需要进一步研究以了解BET如何影响剪接；然而，溴结构域和末端外蛋白对转录伸长的影响（与替代性剪接调控密切相关）可能有助于这种机制。
8. 寡核苷酸靶向mRNA加工 (Oligonucleotides target mRNA processing)
虽然RNA治疗的概念出现于1978年，但针对RNA的疗法仍在临床中。大多数治疗性ASO是由核苷酸或核苷酸类似物组成的短合成分子，这些核苷酸或核苷酸类似物与细胞中的互补靶RNA特异性碱基配对。
反义寡核苷酸作为剪接开关
剪接开关寡核苷酸（SSO）通常长15–30个核苷酸，通过干扰剪接体对剪接位点的识别来调节剪接。其中，SSO的 Eteplirsen和Nusinersen分别被批准用于治疗杜氏肌营养不良和脊柱肌萎缩症。 Eteplirsen与DMD前体mRNA外显子51（编码肌营养不良蛋白）的位点杂交，在空间上阻断了剪接体对外显子51的识别。这种阻塞会导致外显子51跳过并纠正引起疾病的移码突变。校正后的mRNA含有外显子52连接至外显子50，并生成短而功能性的肌营养不良蛋白。
Nusinersen与SMN2 前体mRNA中外显子7上游的一个内含子区域杂交（编码存活运动神经元蛋白），阻断一个信号，该信号抑制剪接体识别外显子7，从而增强了外显子7在mRNA中的包含。具有外显子7的SMN2 mRNA编码功能完整的存活运动神经元蛋白，由于SMN1基因的纯合突变或缺失，其表达在脊髓性肌萎缩症中缺失。
SSO可导致癌细胞系中的细胞凋亡和细胞周期停滞，以及异种移植小鼠模型中的肿瘤消退。例如，PKM的选择性剪接通过产生PKM1亚型（包括外显子9并促进氧化磷酸化）或PKM2亚型（包括外显子10并促进有氧糖酵解）而有助于葡萄糖代谢的控制。 PKM2同工型在癌症中频繁表达，而SSO阻断了PKM2诱导的胶质母细胞瘤细胞系的凋亡。++SSOs还被用于产生自抑制性HER2蛋白亚型和纠正由BIM基因内含子2的缺失多态性引起的剪接缺陷，该缺失与癌症治疗的抵抗有关。
靶向剪接因子的RNA诱饵寡核苷酸
诱饵寡核苷酸含有可调节剪接蛋白识别的RNA结合基序的串联重复序列，可抑制这些调节蛋白的生物学活性。具体而言，诱饵寡核苷酸被开发为靶向SRSF1（在癌症中经常过度表达）。这些诱饵寡核苷酸转染到癌细胞中导致SRSF1的剪接发生活性下降，从而激活了p38-MAPK应激途径并抑制了癌细胞在体外和小鼠体内的增殖和存活。
利用反义寡核苷酸调节聚腺苷酸化
ASO会干扰VEGFR1和VEGFR2 mRNA附近的内含子多聚腺苷酸化位点，导致产生缺乏跨膜结构域和细胞内激酶功能的VEGFR1和VEGFR2截短的可溶形式。VEGFR的这种可溶形式可以结合VEGF，充当VEGF信号的显性负调节剂，并抑制血管生成。DUX4基因（编码双同源盒蛋白4转录因子）的ASO可以治疗面肩肱营养不良这种罕见的遗传性神经肌肉疾病，另外，ASO被设计为与AR 前体mRNA的内含子3中的PAS杂交，期望用于晚期前列腺癌细胞中。
序号 | 前体mRNA靶标 | 拼接-切换寡核苷酸存在时的剪接结果 | 试验模型系统 |
1 | BCL-2类似蛋白1，是BCL-2家族的一种蛋白（BCLX(also known as BCL2L1)） | 诱导表达由抗凋亡的BCL- XL蛋白亚型向促凋亡的BCL- XS亚型转变 | (1) 前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的细胞系 (2) B16F10小鼠黑色素瘤细胞和B16F10肿瘤异种移植 (3) 人类神经胶质瘤细胞系 |
2 | 信号转换器和转录激活剂3，作为致癌基因（STAT3） | 诱导从癌相关的STAT3αl蛋白亚型的表达向促凋亡的STAT3β亚型的表达转换
| (1) 癌细胞系MDA-MB-435s, MDA-MB-468, MDA-MB-453, HeLa, A549, DU145, K562, 4T1和B16 (2) MDA- MB-435s肿瘤异种移植 |
3 | 丙酮酸激酶M，参与糖酵解（PKM） | 诱导从有氧糖酵解和肿瘤生长的关键性PKM2蛋白亚型的表达向与癌细胞凋亡相关的PKM1蛋白亚型的表达转变
| 人胶质母细胞瘤细胞系 |
4 | MAP激酶-相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶2(由MKNK2基因编码)，是Ras有丝分裂原激活蛋白激酶通路的一个组成部分（MKNK2） | 诱导从致癌性Mnk2b蛋白亚型的表达向抑制肿瘤的Mnk2a亚型表达的转变
| 人胶质母细胞瘤细胞系U87MG和U251MG，乳腺癌细胞系MDA- MB-231，肝癌细胞系HuH7和U87MG肿瘤异种移植 |
5 | 人表皮生长因子受体4，起致癌基因的作用（ERBB4 (also known as HER4)） | 诱导从HER4蛋白致癌亚型的表达向肿瘤抑制亚型的表达转变
| 人乳腺癌细胞系MCF7和T47D，以及MCF7肿瘤异种移植 |
6 | 胰岛素受体(INSR基因编码)（INSR） | 诱导从致癌INSR亚型的表达向肿瘤抑制亚型的表达转变
| 横纹肌肉瘤衍生细胞系 |
7 | MDM4蛋白在大多数正常人组织中检测不到，但在癌症中经常上调（MDM4） | 诱导外显子6的跳跃，导致针对无义介导的衰变的MDM4β亚型的表达
| 人黑色素瘤细胞系和黑色素瘤患者来源的异种移植小鼠模型 |
8 | 乳腺癌1型易感蛋白，是一种参与DNA修复的肿瘤抑制基因（BRCA1） | 诱导外显子11跳过，导致BRCA1亚型表达而丧失功能，因此增加了细胞对DNA破坏性药物和抑制受损DNA修复的药物的敏感性 | 人乳腺癌细胞系MCF7 |
9 | 人表皮生长因子受体2，起致癌基因的作用（ERBB2 (also known as HER2)） | 诱导外显子15跳过，导致HER2蛋白的自动抑制亚型表达
| 人乳腺癌细胞株SK- BR-3和MCF7 |
10 | BCL-2类似蛋白11，是BCL-2家族的蛋白（BIM (also known as BCL2L11)） | 由于BIM 前体mRNA内含子2的多态性，导致通常跳过该外显子的细胞中外显子4，这与慢性粒细胞白血病患者的原发伊马替尼耐药有关；诱导包含第4外显子可表达具有促凋亡活性的BIM蛋白亚型 | 人慢性髓系白血病细胞系K562和KCL22 |
虽然现在人们对癌症的认识不断加深，每年也有一大批靶向癌症的药物上市，但疾病的耐药性仍是造成癌症死亡的主要原因。因此，就要求人们需要进一步对肿瘤药物的分子机理作出更加深入的研究。而这些相关研究仅仅停留在DNA水平是远远不够的，mRNA状态的变化多端也为这个肿瘤发展和耐药领域提供了非常大的延展，尤其mRNA与肿瘤的免疫和代谢的关系越来越紧密。另外，寻找干预肿瘤发展阶段或耐药阶段中mRNA的关键小分子药物，也是未来人们要面临的机遇和挑战。同时，mRNA中的关键位点也为我们提供了非常好的药物开发的靶点。期待未来能有更多关于mRNA的药物开发案例，为癌症的个性化治疗提供一个解决方案。
附注参考：mRNA的生理和病理过程简介
1. mRNA加工过程
RNA聚合酶II（Pol II）在细胞核内将蛋白质编码基因转录为前体mRNA。RNA加工的主要步骤发生在共转录阶段，其过程包括（1）在Pol II启动转录后不久在前体mRNA的5'末端添加一个7-甲基鸟苷的帽子；（2）通过剪接Pol II转录DNA的产物，实现去除内含子并将外显子连接起来；（3）在Pol II完成转录之前在前体 mRNA的3'末端添加一个poly（A）尾巴。Pol II最大亚基——羧基末端结构域（CTD）促进了新生转录本与加工因子之间的相互作用，其位于Pol II中的RNA出口通道下方，并为结合RNA加工复合物的蛋白质提供了一个平台。
2．mRNA剪接
mRNA剪接的机制
剪接是由剪接体催化的，剪接体是一个复杂的核糖核蛋白机器，其包含5个小核RNAs（U1，U2，U4，U5和U6 snRNA）和大约200种蛋白质。剪接涉及两个酯交换反应，即一个磷酸二酯键被另一个取代。在第一个反应中，分叉点上腺苷的2'-羟基基团对5'端剪接位点的磷酸二酯键中的磷酸基团进行亲核攻击，生成一个游离的5'外显子和一个3 '外显子中间体（内含子套索）。第二次交换反应中，5'外显子中的裸露3'-羟基基团攻击3'端剪接位点的磷酸二酯键，打开了内含子套索结构并且连接了两个外显子。为了组装可以进行这些反应的功能性剪接体，除了RNA-RNA相互作用之外，还需要很多的RNA-蛋白质相互作用和蛋白质-蛋白质相互作用。
选择性剪接的机制
根据存在不同的促进或阻断保守剪接序列识别的蛋白质，在前体mRNA中选择不同的剪接位点。该调节通过交替剪接产生多种mRNA同工型。其中，总是包含在mRNA中的外显子称为组成性外显子，可以包含在mRNA中或从中排除的外显子称为盒式外显子。一些前体mRNA包含多个互斥的盒式外显子，产生的mRNA始终包含几种可能的外显子其中之一。外显子也可以通过改变其中的剪接位点位置来延长或缩短（通过改变5'端和3'端的剪接位点），某些内含子序列可以保留在最终的mRNA中（称为内含子保留）。选择性剪接是通过多种机制控制的，包括（1）与前mRNA相互作用的RNA结合蛋白（RBP）；（2）调节剪接体识别剪接位点的效率；（3）RNA中二级结构的形成以及模板染色质的转录和表观遗传修饰。
3. mRNA 3′末端的形成
分离和聚集腺苷酸的机制
所有人类mRNA的3'末端（编码复制依赖性组蛋白的mRNA除外）都是由大约200个腺苷的多聚（A）尾部组成。在前体mRNA的3'端进行内切核酸酶切割后，通过不依赖于模板的poly（A）聚合酶（PAP）添加poly（A）尾巴。切割位点由一组保守的序列元件定义，称为poly（A）信号（PAS）。PAS元件包括在切割位点上游约21个核苷酸位置的六聚体AAUAAA（或该序列的相近变体），以及下游的GU富集的元件，其通常为GUGU。额外的辅助序列和在切割位点的核苷酸（通常为CA）进一步有助于3'末端形成。
选择性在3 '未翻译区域添加多聚腺苷酸
人类蛋白质编码基因的很大一部分会表达多种mRNA亚型，这是由于前体mRNA的3'端的非翻译区（UTR）中存在的几种PAS的差异性使用所致。这种现象称为APA。取决于使用不同的PAS，APA产生具有可变长度的3'UTR的mRNA。由于3'UTR包microRNA和RBP识别的序列元件，以至于受APA影响的mRNA在细胞质中的稳定性，可翻译性和亚定位可能不同。大多数基因只具有一个最佳的聚腺苷酸化位点，说明大多数APA是由前体mRNA加工错误引起的。
内含子的聚腺苷酸化
APA事件也可能发生在内含子中。具有潜在作用的PAS序列通常存在于基因内，尤其是内含子序列中。但在某些情况下，内含子包含的PAS会被激活，导致过早转录终止。这种终止会导致形成短的mRNA，该mRNA可能编码缺少C末端结构域的截短蛋白质。
4. 在癌症中mRNA的异常过程
癌症中的异常剪接
几乎所有类型的癌症都存在剪接的变化。对来自32种类型的癌症之一的8,705名患者的数据进行的全面分析显示，与正常组织相比，肿瘤的选择性剪接事件最多增加30％。此外，在健康个体的组织中未检测到包含肿瘤的剪接同工型，表明发生了新的肿瘤特异性剪接事件。
剪接亚型促进肿瘤发展
剪接异常可导致许多癌症的生物学特征。特别地，与癌症有关的可变剪接的mRNA同工型与肿瘤的进展和侵袭，细胞增殖，凋亡，血管生成和代谢有关。错误剪接的mRNA也可能导致抑癌蛋白（如锌指转录因子Kruppel样因子6）失活，这与前列腺癌的发病机理有关。此外，特定于癌症的剪接模式可以将肿瘤分为具有不同临床结果的分子不同子集，如肺癌，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤和胶质母细胞瘤等可以证明。
剪接亚型决定癌症对治疗的响应
选择性剪接产生的同工型可能影响对癌症治疗的临床反应。例如，白血病患者中编码叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的前体mRNA的剪接异常会导致酶活性下降，进而导致癌细胞的耐药性叶酸拮抗剂甲氨蝶呤治疗。剪接也导致前列腺癌的耐药性，晚期前列腺癌用抑制雄激素生物合成或拮抗雄激素与雄激素受体（AR编码）相互作用的药物治疗，缺乏配体结合域且具有组成性活性的雄激素受体同工型使肿瘤对雄激素靶向疗法具有抗性。
基因改变导致错误的剪接
癌症的剪接改变可能是由突变引起的，这些突变破坏了正常的剪接位点，引入了新的剪接位点或破坏了内含子和内含子的剪接调控元件。许多研究已经描述了已知剪接位点（特别是遗传性癌症基因）中与癌症相关的突变。使用新型生物信息学工具MiSplice对8656个肿瘤样本进行了大规模分析，结果发现了1,964个产生剪接位点的突变。在1,607个基因中发现了产生剪接位点的突变，并且在整个癌症中，这种突变在肿瘤抑制基因TP53最为常见。
剪接因子的改变
在肿瘤中调节性剪接因子的表达或活性的核心剪接体成分也发生了变化，这些剪接因子通过反式作用机制影响剪接。骨髓增生异常综合症后来报道在其他血液系统恶性肿瘤以及实体瘤中。癌症中突变频率最高的剪接体相关基因是：SF3B1（编码U2 snRNP亚复合体SF3B的蛋白质），U2AF1（的蛋白质产物，可在3'剪接位点识别AG二核苷酸），SRSF2（编码SR）。蛋白质）和ZRSR2（编码与U2AF1相关的蛋白质）。SF3B1，U2AF1和SRSF2中的突变主要是在限制性位置相互排斥的杂合点突变，这表明它们具有变化的功能作用，而不是导致功能丧失。与该预测一致，生化和结构研究表明，这些基因中的突变热点干扰了编码蛋白与前体mRNA的结合。当在造血祖细胞中共表达时，SF3B1和SRSF2中的突变具有合成致死的相互作用。除了剪接因子的突变外，癌症还经常异常表达剪接调节因子。例如，SRSF1在实体癌中经常被上调，部分是由于其基因座的扩增。 SRSF1调节与凋亡，细胞生长，细胞存活和运动有关的靶基因的选择性剪接，其上调与小细胞肺癌患者的不良存活密切相关。
5. 癌症中的聚腺苷酸改变
3'UTR处的选择性聚腺苷酸化
聚腺苷酸化异常与人类疾病（包括癌症）有关。在17种癌症类型中，聚腺苷酸化的特征确定了2,000个临床相关的APA事件。在许多情况下，与癌症相关的APA会生成3'UTR缩短的转录本，这些缩短的3'UTR可能通过顺式作用机制导致癌基因表达上调，该机制涉及规避微小RNA介导的阻遏作用或通过反式作用机制使肿瘤抑制基因失活。
内含子聚腺苷酸化
癌症中的内含子聚腺苷酸化也失调。在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的恶性B细胞中，内含子聚腺苷酸化作用导致肿瘤抑制基因（包括DICER，FOXN3，CARD11，MGA和CHST11）的肽产生而没有肿瘤抑制功能。转录出的mRNA在癌症中经受内含子聚腺苷酸化的基因的其他例子包括：ATRX，BRCA1，BRCA2，LATS1和MSH6。在编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶LATS1情况下，内含子聚腺苷酸化产生的由截短的同工型编码的蛋白缺乏抑制YAP致癌活性的激酶结构域。在BRCA1的情况下，内含子中BRCA1的内含子聚腺苷酸化会导致截短的蛋白质。这种截短的异构体称为BRCA1-IRIS，它缺少关键的蛋白质相互作用域，并能促进细胞增殖和化学疗法的耐药性。内含子聚腺苷酸化位点富含同源重组介导的修复所需的基因，包括BRCA1和BRCA2，这些位点通常被CDK12抑制.CDK12中功能缺失的突变通常在癌症中被发现，导致BRCA1和BRCA2的内含子多聚腺苷酸化，从而导致不能在同源重组中起作用的截短蛋白的产生。
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